Los nephalem fueron los primeros humanos en Santuario, resultado de la unión entre ángeles y demonios. Su proceso de creación es desconocido. También son conocidos como los Hijos de Santuario.
Debido a esta unión los nephalem obtuvieron un gran poder. Tan grande fue su potencial que el demonio Lilith intentó usar su poder para formar un ejército. Inarius puso final a sus designios maléficos y usó el poder de la piedra del mundo para disminuir el poder de los nephalem. Sólo la primera generación consiguió mantener completamente su potencial: Rathma, Bul-Kathos, Esu, Vasily...
Nephalem conocidos
- Bul-Kathos: Señor de los Antiguos y una deidad para los bárbaros.
- Esu: Probable Fundador del clan Zann Esu, a la que pertenece la hechicera.
- Fiacla-Géar: Nunca se dice que es un Nephalem, pero se le coloca de igual a igual a Bul-Kathos y como el fundador de los druidas.
- Helgrotha: Un nephalem muerto durante la Guerra del Pecado.
- Rathma: Primer nigromante y el homónimo de los Sacerdotes de Rathma, la orden de nigromantes.
- Vasily: Hermano de Bul-Kathos.