Los jefes en Diablo IV son un tipo especial de monstruos que destacan del resto. A diferencia de los enemigos normales, los jefes tienen una mayor cantidad de salud y daño así como un abanico propio de habilidades. Derrotar a algunos jefes es obligatorio para desbloquear más áreas y misiones para la progresión de la historia.
Los jefes en Diablo IV poseen una barra de debilidad ubicado debajo de la barra de salud del monstruo. Esta barra se puede llenar mediante la utilización de habilidades de control de masas como aturdimientos, congelamiento, etc. Una vez que la barra está completa, el jefe se debilitará proporcionando a los jugadores la oportunidad de atacar libremente. Además, muchos jefes tienen mecánicas programadas en las que perderán algunas extremidades o habilidades después de ser debilitados, lo que hará que el combate sea más fácil.
Además ahora existen los jefes de mundo que son una característica introducida en Diablo IV y visto por primera vez en una entrega de la franquicia. Son encontrados en zonas exteriores como objetivos de eventos de mundo, permitiendo unir fuerza con decenas de jugadores para derrotarlos.
Listado de Jefes Principales
| Andariel | Duriel |
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Listado de Jefes de Mazmorra
| Merinth | Obispo de Sangre | Señor de la Tumba |
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Listado de Jefes de Mundo
| Ashava |
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