Los jefes en Diablo Immortal son un tipo especial de monstruos que destacan del resto. Como ocurre con el resto de juegos de Diablo, los jefes tienen una mayor cantidad de salud y daño así como un abanico propio de habilidades.
Los jefes en Diablo Immortal poseen tres barras de salud. Cada que se vacía una barra de salud, el combate se vuelve más agresivo proporcionando nuevas habilidades a los jefes o modificando las que ya tienen. A diferencia del resto de juegos, en DI los jefes solo se encuentran en las diferentes mazmorras de todo el juego.
Listado de Jefes
| Blackrose | Hydra | Matrona | The Curator | Innaloth | Manoruk | Rey Fahir | Purus |
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| Ongori | La Condesa | Rey Esqueleto | Segithis | Sargoth | Skarn | Baal | |
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