La historia de Diablo III se estructurará en Actos al igual que pasaba con Diablo II. Cada acto tendrá una ciudad principal como zona segura donde se acumularán los NPCs. Además habrá distintas zonas seguras a lo largo del acto donde la caravana acompañará al personaje. El final de cada acto termina con una lucha contra un monstruo jefe.
Los cuatro actos de Diablo 3 se distribuyen en las siguientes ubicaciones:
- Acto 1: Nueva Tristán
- Acto 2: Desiertos de Caldeum
- Acto 3: presuntamente en la fortaleza de bastiones
- Acto 4: lugar desconocido